经过侦察，努尔哈赤得知山海关总兵杜松率领的中路左翼是明军主力，他们正从抚顺发打了过来。努尔哈赤决定集中兵力，先对付杜松。

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努尔哈赤一面发兵增援吉林崖，一面亲率4.5万旗兵直扑驻萨尔浒的明军西路主力。两军展开激战，杀得天昏地暗。杜松军燃火炬照明以便准备炮击，后金军利用明军的火光，以暗击明，集矢而，杀伤甚重。时起大雾，努尔哈赤趁雾引一路军越过堑壕，掉栅寨，攻占明军营垒。明西路军遂溃，死伤逾万。与此同时，杜松万余军在吉林崖也遭后金军重创，杜松战死，明西路军全军覆没。

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镐率总兵杜松、林、刘綎、李如柏，又通知朝鲜叶赫兵助攻，合11万人，浩浩杀奔后金。杨镐令总兵林率1.5万人开原，浑河上游，从北面攻；总兵杜松领3万人担任主攻，由沈抚顺关苏河谷，从西面攻；总兵李如伯率2.5万兵由西南攻；总兵刘綎率兵1万与朝鲜兵1.5万由南攻；杨镐坐镇沈指挥，四路大军会攻赫图阿拉。

明军主力被歼，南北二路显得势弱，境孤单。林率北路军至尚间崖时，得知杜松覆灭，不敢前，就地防御。他环营挖掘三层堑壕，将火队列于壕外，骑兵继后；又命潘宗颜、龚念遂各率万人屯于大营数里外以成掎角之势，并环战车以迟滞后金。努尔哈赤在击灭杜松后，已率八旗主力转锋北上，迎击明北路军。随后，后金军一骑兵横冲龚念遂阵营，并以步兵正面冲击破明军军阵，龚军大败。主力后金军与林明军大战于尚间崖，刚击溃龚念遂的后金骑兵已迂回到林军侧后，与主力前后夹击，林大败。努尔哈赤挥军乘胜追击，八旗骑兵又冲跨潘宗颜军，北路明军大被歼。坐镇沈的杨镐接到两路人覆灭的消息，连忙派快传令另外两路明军立刻停止军。

中路右翼的辽东总兵李如柏胆小谨慎，行动也特别迟缓，他一接到杨镐的命令，急忙撤退。剩下的是南路军刘綎。杨镐发停止军命令的时候，南路军因迷路未能如期到达目的地，而又不知明北、西二路已被歼，仍向北开，当快到萨尔浒时，努尔哈赤已击败林，挥师南下，作好了迎战准备。努尔哈赤以主力埋伏于赫图阿拉南，另以少数士兵冒充明军，持着杜松令箭，诈称西路明军已迫近赫图阿拉，要刘速会攻。刘綎毫不怀疑，带着人了后金军的包围圈。后金军里应外合，四面夹击，明军阵势大。刘綎虽然英勇，但毕竟寡不敌众，战死在军中。

杜松是一位经百战的名将。从抚顺发时，天正下着大雪，杜松立功心切，不气候恶劣，急急忙忙冒雪行军。他先攻占了萨尔浒（今辽宁抚顺东）山；接着，把一半兵力留在萨尔浒扎营，自己带了另一兵攻打后金的界藩城（今新宾西北）。

萨尔浒之战后，明朝元气大伤。两年后，努尔哈赤又率八旗大军，接连攻占了辽东重要据沈和辽。1625年三月，努尔哈赤把后金都城迁到沈，把沈称为盛京。从那以后，后金就对明朝的统治构成了威胁。

这场战争从开始到结束，只有5天的时间，杨镐率领的10万明军损失过半，文武将官死了300多人。这就是历史上著名的“萨尔浒之战”。