公元215年初，甘宁跟随鲁肃抗拒关羽，鲁肃要甘宁镇守河可予涉人的浅，以挡关羽。关羽见甘宁守军暑周密，只得放弃渡河。双方对峙结束后，搞了个"湘划界"，后人将对峙地称为"关羽濑"。此战结束，孙权升任甘宁为西陵太守，统新、下雉两县。

甘宁攻打黄祖，前后行了三次，直到公元208年，才大获全胜。战前，孙权差人备妥两只匣，以装黄祖、苏飞首级。为了救下苏飞，甘宁在庆功宴上向孙权叩，叩得血泪后，诉说自己如果不是苏飞助己离开黄祖，也就不会有效忠东吴的今天。孙权动于甘宁的义气，遂赦免了苏飞。

这之后，甘宁南征北战，屡建功勋。赤璧之战后，甘宁跟随周瑜，力劝孙权西取蜀，孙权犹豫不决，征求借了荆州的刘备意见，早有占据蜀打算的刘备，便予劝阻。孙权听从，结果坐失良机，追悔莫及。

江夏都督苏飞与甘宁好，他知甘宁内心不满，便劝甘宁"另寻知己"，然后向黄祖提，派甘宁前去时下湖北省黄冈市驻防。黄祖不知内情，同意。到了黄冈的甘宁，便趁机投奔孙权。

不想在撤军过程中，张辽、李典率八百敢死军士，突孙权指挥中心，往来厮杀，几近俘虏孙权，好在此时甘宁等人奋勇抵抗，凌统三百亲兵冒死相救，孙权得以脱，这就是历史上有名的"逍遥津之战"。

可惜的是，这年冬季，甘宁不慎染疫去世（亦有一说是公元219年），孙权痛惜不已。

这年八月，孙权乘曹西攻汉中之际，率军攻打合。因于曹军守将张辽、李典、乐奋武，致使东吴猛将陈武战死，加上军中行瘟疫，孙权只得下令撤军。

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莅年，曹派兵屯驻皖城，即时下安徽省潜山县，大事农垦，伺机攻伐东吴。孙权为除隐患，亲征皖城。攻城时，吕蒙亲自擂鼓助威，甘宁则手持练索，攀缘上城，拿下皖城，捕获守将朱光。战后评功，甘宁被拜为折冲将军，仅次于吕蒙。

公元213年正月，曹率大军攻打濡须，即时下安徽省巢县。孙权密令甘宁带兵夜袭曹营。此次突袭，甘宁先士卒，直打得曹军措手不及，作一团，而甘宁与下几乎无损而归。孙权因此赞扬甘宁："孟德有张辽，孤有兴霸，足相敌也。"曹军因被甘宁夜袭打署，加上雨暴涨，不久退兵。

甘宁到了东吴，如鱼得，得甚，渐被周瑜、吕蒙看好并推荐给孙权。孙权十分重甘宁，对他尤如自己的老臣一般。甘宁谢孙权的知遇之恩，献计孙权，要他早取荆州，以免荆州被曹掠去，同时明确，得荆州，要先从黄祖下手，黄祖年老昏聩，贪钱图财，不近贤士，将其打败，可据楚关，再谋蜀。甘宁这个计谋，与鲁肃早前所提意见异曲同工，孙权便不顾长史张昭等人反对，授权甘宁击黄祖。